众所周知，新药开发有“三高一长”的特点——投资周期长、高风险、高投入、高收益。研发新药，临床失败是司空见惯，如何才能让研发失败的创新药“起死回生”呢？峰回路转、柳暗花明自然是创新药研发企业梦寐以求的。
失败从不可怕，常人道，失败是成功之母。但是，在失败中找寻新灵感才是峰回路转的关键。
新药开发，“三高一长”，高风险就意味着高失败率。
要问这失败率到底有多高——95%
过去几十年中，由于药品安全和药效欠佳等多种原因，有好几千个新药研发项目停在了临床前和临床试验的不同阶段，其中绝大部分投资血本无归，动辄几亿美元。
难道被打入冷宫，就注定了被抛弃的命运吗？
No.
也有许多药物通过新手段涅槃重生，从“冷药”变“大药”。
截止目前，我们已经盘点了七例“起死回生”的经典案例：
礼来坚持不放弃的力比泰
拥有“两副面孔”的沙利度胺
火出“现象级”的伟哥
瑕不掩瑜的fedratinib
巧用双刃剑涅槃的niraparib
波澜不惊的易维特
找对剂量的欣百达
复活即颠覆的派罗欣
强强联手龙头的Pertuzumab
从废料堆里捡回来的草酸铂
......
它们的重生令人惊艳。
最近，很多人的朋友圈被国产阿尔茨海默病的原创新药刷屏了。同时，该领域另一个原创新药，也正在走向“复活之路”，这次，“起死回生”的原因又是什么呢？
本期，我们将继续盘点药品界著名“起死回生”的案例。
aducanumab
此前大热的电视剧《都挺好》中，“作天作地”的苏大强终于靠着阿尔茨海默病“洗白”了自己，迎来了大团圆结局。
戏剧可以一定程度上能够反映生活。这一场病，竟能换来女主彻底的谅解。那么，阿尔茨海默病究竟是怎样的一头“猛兽”？
Alzheimer's disease，简称AD，俗称“老年痴呆”。
它是最常见的神经退行性疾病，是“脑海中的橡皮擦”。因大脑逐渐退化而引起记忆、日常功能减退和行为障碍问题。
痴呆症患者有多种类型，阿尔茨海默病占比最大，约占所有病例的60-70%
比如频频见诸于报端的老年人迷路走失等记忆减退、障碍症状，是AD患者最典型的表现之一。
阿尔茨海默病确是一种至今无法治愈的疾病，也是全球药物研发史上成功率最低的领域。它的临床试验失败简直已经是各大药企的家常便饭，但制药巨头们的热情风吹不灭、雨打不熄，几十个亿的美金地源源不断往里扔。
就前几天，一条新闻刷屏了——
我国第一款治疗阿尔茨海默症的原创新药——甘露特钠胶囊（商品名：九期一）近日有条件获批上市。
“九期一”属于我国原创、国际首个靶向脑—肠轴的阿尔茨海默症治疗新药，其研发逻辑背后，是对阿尔茨海默症发病机理的一种全新认识。
质疑的有，认可的有。刚刚出道的“九期一”，前路尚未明朗。不过，一旦它上市，该领域全球17年无新药上市的空白将被填补。
此前，世界范围内治疗阿尔茨海默症主要依靠之前上市的5种药物，临床获益并不明显。
包括多奈哌齐、加兰他敏、美金刚和卡巴拉汀等。但自2003年美金刚获批上市后，过去十五年，真正意义上的新药至今没有再出现，研发失败率高达几乎百分百。
“老年痴呆”的研发天空一片阴霾，是跨国药企们折戟的广阔战场，更是是大小药企们临床试验的大型“坟场”，对于患者来说，更是面临着“无药可治”的境地。
由于阿尔茨海默病的发病原因和机制至今尚未明确，现有的药物和认知行为治疗仅有助于减缓症状。
这款药物叫Aducanumab（BIIB037），是一种研究性单克隆抗体，用于研究性治疗早期阿尔茨海默氏症。
百健看中了它，根据合作开发和许可协议，百健从Neurimmune公司许可引入了aducanumab。
自2017年10月以来，百健（Biogen）和卫材（Eisai）在全球范围内合作开展了该单抗药物的开发和商业化。
但是，到了今年的3月21日，被认为是令全球关注阿尔茨海默病研究的人们倍感痛心的一天。
百健也“折在这儿”了。
他和卫材宣布，将停止两项阿尔茨海默病的3期临床试验。
此前，礼来、辉瑞、强生、罗氏、葛兰素史克、默沙东等全球顶尖药企阿尔茨海默病新药研发也是纷纷受挫，甚至缩减、放弃了阿尔茨海默病新药研发。
受消息影响，Biogen股价当天最终收跌29.23%，创十四年来最大单日跌幅，市值抹去近180亿美元，Eisai在美上市的ADR也暴跌超35%
不过，没过多久，事情就迎来了180度大逆转！
百健公告，之前宣布失败的两个临床试验，均处于全球III期——分别是拥有1638例患者的EMERGE和拥有1647例患者的ENGAGE。
它们是多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究试验，旨在评估aducanumab的疗效和安全性。
这项研究主要是为了评估每月剂量的aducanumab与安慰剂相比，在减少认知和功能障碍方面的功效。
百健理由充分，要重新申请：
“虽然我们此前失败了，但是对于‘针对更大数据、更大剂量的新分析’表明：EMERGE III期研究达到了其主要终点，有显著的临床效果。且另一个试验ENGAGE III期研究中一部分患者接受了高剂量后，结果支持了EMERGE的发现。
看来，还是要沉住气。
3月份折戬之时，主要的分析数据是截至2018年12月26日的可用数据，共涉及1748例有机会完成18个月研究期的患者。但之后产生的更大数据集，包括3285名患者，其中2066名有机会完成整个为期18个月的治疗。
EMERGE中淀粉样蛋白斑沉积的影像显示：
与安慰剂相比，低剂量和高剂量aducanumab在26周和78周时淀粉样斑的负担得以减轻。
通俗点说，这些患者在认知和功能（例如记忆力、方向和语言）测量方面受益匪浅；还从日常生活活动中受益，包括进行个人理财、执行家务（例如打扫卫生、购物和洗衣服）以及独立出门旅行。
如果获得批准，该药物将成为减少阿尔茨海默氏病临床下降的首个疗法，还将成为证明去除淀粉样β蛋白可带来更好临床结果的首个疗法。
风险高，收益也高。过程虽然艰难，但这是一个只要成功，就可以横扫市场的“重磅炸弹”，年销售额至少十亿美金起步。
高圣说
想让已经翻身乏术的药品“起死回生”，倒不妨换个角度找寻新灵感，把它们从“冷宫”里揪出来。
探究失败原因，的确很多，打研发的“三板斧”入手：有的因为毒副作用无法确保用药安全、有的因为临床试验无法达到预期效果、也有的是因为剂量或适应症不对路。
在目前的技术水平下，还没有人能在临床试验前就准确预测到结果，新药开发基本上就是基于试错的过程，从而最终找到最佳的用药治疗方案。
说到底，这是个创造性的活计。
好的药品珠玉在前，回顾我们盘点过的十例大药，每一例“复活”的原因，都自有其门道。
首先，一个强大的后台、成熟的公司文化，就会对“起死回生”起到推波助澜的作用。
力比泰、易维特、欣百达，它们的背后是永远对失败研发“不抛弃，不放弃”的礼来。
礼来总结经验、数据复盘、容忍失败，救药的效果，也是名不虚传。
新药研发，一环套一环，精密得如同仪器。剂量下得不对了、患者群体定位错了、缺少Plan B了，都可能导致最后的结果出现偏差。
药可能在一念之间失败，也可能在一念之间被拯救。偶然而发的灵感，就有可能扭转错误。
就这样，Mylotarg被辉瑞下的“三板斧”改变了命运，欣百达改变临床试验给药的剂量，年销售额超越10亿美元。
已经有同类产品上市的，还需证明其比已有药品更有效或更安全。回顾一些研发失败的案例，很多是因为习惯性采用尽可能高的剂量。在过去研发细胞毒药物时，人们发现药物剂量越大越有效，但剂量越大毒性也越大，所以研究策略是首先确定最大耐受剂量，然后沿着这个剂量探索有效性。
草酸铂就是靠用量和注射频率的改变，克服了其本身的毒性。
Pertuzumab的成功路径，在各行各业方方面面，都值得借鉴。起初只想独霸龙头宝座，试要和赫赛汀一拼高下，碰壁之后，才发现“合作才是硬道理”，同赫赛汀的“强强联合”，终取得了骄人的成绩。
但有没有可能，不用“三板斧”，多给一点时间，耐心等待更大面积的数据，来得出一个振奋人心的结果呢？
aducanumab告诉我们这是可能的，沉住气，积累新分析，总也能为自己争取回机会。
拥有“两副面孔”的沙利度胺，因一篇论文发布，让医界对它有了新的认识，从而拉开其重生的序幕。
伟哥，通过机巧地转化，把副作用转为正作用，东方不亮西方亮，火出了“现象级”；fedratinib瑕不掩瑜，只要压住风险，地位依然稳坐；niraparib则是靠节制，善用双刃剑......
“三高一长”无法回避，试验有成有败，树立信心，用新研究，新发现，新认识，新经验这“四新”来分析得失，这也许就是众多研发失败的创新药重头再来的路径。
起死回生？我看这些药有戏！
参考资料：
1. 生物探索：从失败中走来：新药开发项目的起死回生；
2. 亿欧：创新药物研发的三板斧；
3. 澎湃新闻：新在哪、谁受益、有多难？解密我国首款阿尔茨海默症原创新药；
4. 21新健康：阿尔茨海默病有救了？背后是一项令人困惑的“起死回生”式试验
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