众所周知，新药开发有“三高一长”的特点——投资周期长、高风险、高投入、高收益。研发新药，临床失败是司空见惯，如何才能让研发失败的创新药“起死回生”呢？峰回路转、柳暗花明自然是创新药研发企业梦寐以求的。
失败从不可怕，常人道，失败是成功之母。但是，在失败中找寻新灵感才是峰回路转的关键。
新药开发，“三高一长”，高风险就意味着高失败率。
要问这失败率到底有多高——95%
过去几十年中，由于药品安全和药效欠佳等多种原因，有好几千个新药研发项目停在了临床前和临床试验的不同阶段，其中绝大部分投资血本无归，动辄几亿美元。
难道被打入冷宫，就注定了被抛弃的命运吗？
No.
也有许多药物通过新手段涅槃重生，从“冷药”变“大药”。
截止目前，我们已经盘点了七例“起死回生”的经典案例：
礼来坚持不放弃的力比泰
拥有“两副面孔”的沙利度胺
火出“现象级”的伟哥
瑕不掩瑜的fedratinib
巧用双刃剑涅槃的niraparib
波澜不惊的易维特
找对剂量的欣百达
复活即颠覆的派罗欣
强强联手龙头的Pertuzumab
从废料堆里捡回来的草酸铂
再坚持一点点的百健
......
它们的重生令人惊艳。
作为创新药研发的“指路灯”、排除健康风险的“参照物”、精准医疗的“头号功臣”，生物标志物亦可以作为药物“起死回生”中的重要因素。
本期，我们将从生物标志物入手，继续盘点药品界著名“起死回生”的案例。
易瑞沙
| 什么是肿瘤生物标志物？
说到肿瘤标志物，挺多人都不陌生，体检的时候，一管血，能够析出一定的风险。
再说到肿瘤生物标志物，类似“EGFR" "BRCA" "ALK"这样的说法在肿瘤患者的病理报告单中经常出现。这些指标在治疗方案选择、用药指导、预后评估等等当中意义重大。
肿瘤生物标志物是什么？
它是创新药物研发的“指路灯”。
也是肿瘤细胞的特有产物，是表示肿瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物质。
从临床角度讲，主要是指那些在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质。
抗肿瘤药物研发是当前创新药物研发最活跃的领域，也是生物标志物最能够体现“英雄用武”之领域。
肿瘤患者不仅广泛存在着个体异质性（Inter-tumour heterogeneity），而且在每个个体的肿瘤组织中也普遍存在内部差异（Intra-tumour heterogeneity），因此需要通过生物标志物来区分和确定对药物具有不同响应的个体。
如果说基因变异是最主要的肿瘤生物标志物，那液体活检就是追踪肿瘤动态变化的利器。
据统计，如果在肿瘤临床试验中纳入正确的生物标志物，可将药物最终获批的可能性提高10％到25％
| 精准医疗的重要性
精准医疗，即通过患者的特殊基因性质、个人体质和生活方式的获取来进行有针对性的个性化的治疗，是医疗界长期以来的治疗目标。它在很大程度上减轻了患者的治疗负担。
无论病人所患的是癌症还是罕见疾病，亦或是类似慢性创伤性脑病的神经退行性疾病，相关生物标记物均能够帮助临床医师和医生更好地诊断出相应的病患，诊断的方式也更加简单。
它可以实现更好的临床疗效及预后，相比传统的一刀切治疗手段具有更大的治疗优势。
在讲求精准治疗的今天，对患者肿瘤中独特生物标志物的全面检测分析非常必要，它决定了每一位患者在第一时间是否可以获得准确的治疗方案信息，取得临床获益。
肿瘤生物标志物，可以说是精准医疗的头号功臣。
通过标志物信息，临床医生首先会对肿瘤生长特性有一个全方位的评估，再依据临床循证文献及既往患者临床试验结果结合患者的具体病情，最终给予每位患者一份独特的、适合自身的个体化治疗方案。
液体活检
| 易瑞沙的起死回生之路
自中国肺癌进入精准治疗时代至今，已造福很多肺癌患者。
肺癌是中国乃至世界范围内发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤之一，且中国的肺癌患者多为晚期患者，预后较差。靶向药物的治疗在延长生存期和改善生活质量方面为肺癌患者带来了新希望。
2005年，吉非替尼（易瑞沙）进入中国市场，它标志着中国的非小细胞肺癌开始进入靶向药物治疗时代。
吉非替尼也曾起死回生，靠的就是肿瘤生物标志物。
如何选择受试者并评估其对药物的响应是创新药物研发的一个主要挑战，而生物标志物正是应对这个挑战的一个有效手段。
作为阿斯利康公司研发的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，吉非替尼在几乎失败的情况下依靠受试者的生物标志物“起死回生”。
研究者发现，该药主要是对携带EGFR基因第19号外显子突变的肺癌患者具有明显疗效。
那么，EGFR又是怎样一个概念——
肺癌分为非小细胞肺癌(SCLC)和小细胞肺癌(NSCLC)，其中非小细胞肺癌占全部肺癌的80%左右。
非小细胞肺癌的EGFR基因突变频率也是很高的，特别是亚裔不吸烟女性患者，这个原因目前仍然没有科学的解释。
那么肺癌EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物有哪些呢?
EGFR基因的常见突变位点发生在18到21号外显子上，大量数据表明19号外显子的非移码缺失突变的概率约为45%，21号外显子的L858R点突变占40-45%，这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。
如果基因检测发现EGFR存在突变，也就是19号外显子的非移码缺失，或21号外显子的L858R错义突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物。除了特罗凯、凯美纳之外，易瑞沙也在此列。
通过分析2013年到2015年有关II期和III期临床试验失败情况，疗效不佳和安全性问题占了所有II期临床试验失败的73%，同样也是III期临床研究失败的最主要原因。
在一项关于提高临床试验成功率的改进措施中，第一条就是要采用更有效的生物标志物。
也就是说，肿瘤生物标志物对药物的“起死回生”起到关键作用。
同时，就像我们说过的，一个强大的后台也会在很大程度上对药物复活起到推动作用。二者相互成就。
吉非替尼的东家，阿斯利康开发了一种新的深度学习算法，利用数字病理学，自动进行组织生物标记。
阿斯利康还和多所大学、研究机构合作开发了一套创新的AI药物警报系统“Watcher”，包含工具包REACT 4，它对试验第一阶段和第二阶段的安全性、有效性和生物标志物数据进行整理，并使之形象化。
拥抱创新、数字化的阿斯利康，也迎来了翻天覆地的变化。
高圣说
想让已经翻身乏术的药品“起死回生”，倒不妨换个角度找寻新灵感，把它们从“冷宫”里揪出来。
探究失败原因不少，打研发的“三板斧”入手：有的因为毒副作用无法确保用药安全、有的因为临床试验无法达到预期效果、也有的是因为剂量或适应症不对路。
在目前的技术水平下，还没有人能在临床试验前就准确预测到结果，新药开发基本上就是基于试错的过程，从而最终找到最佳的用药治疗方案。
说到底，这是个创造性的活计。
好的药品珠玉在前，回顾我们盘点过的十例大药，每一例“复活”的原因，都自有其门道。
首先，一个强大的后台、成熟的公司文化，就会对“起死回生”起到推波助澜的作用。
力比泰、易维特、欣百达，它们的背后是永远对失败研发“不抛弃，不放弃”的礼来。
礼来总结经验、数据复盘、容忍失败，救药的效果，也是名不虚传。
新药研发，一环套一环，精密得如同仪器。剂量下得不对了、患者群体定位错了、缺少Plan B了，都可能导致最后的结果出现偏差。
药可能在一念之间失败，也可能在一念之间被拯救。偶然而发的灵感，就有可能扭转错误。
就这样，Mylotarg被辉瑞下的“三板斧”改变了命运，欣百达改变临床试验给药的剂量，年销售额超越10亿美元。
已经有同类产品上市的，还需证明其比已有药品更有效或更安全。回顾一些研发失败的案例，很多是因为习惯性采用尽可能高的剂量。在过去研发细胞毒药物时，人们发现药物剂量越大越有效，但剂量越大毒性也越大，所以研究策略是首先确定最大耐受剂量，然后沿着这个剂量探索有效性。
草酸铂就是靠用量和注射频率的改变，克服了其本身的毒性。
在一项关于提高临床试验成功率的改进措施中，第一条就是要采用更有效的生物标志物。所以，易瑞沙专注的生物标志物，对其的“起死回生”起到了关键性作用。
Pertuzumab的成功路径，在各行各业方方面面，都值得借鉴。起初只想独霸龙头宝座，试要和赫赛汀一拼高下，碰壁之后，才发现“合作才是硬道理”，同赫赛汀的“强强联合”，终取得了骄人的成绩。
但有没有可能，不用“三板斧”，多给一点时间，耐心等待更大面积的数据，来得出一个振奋人心的结果呢？
aducanumab告诉我们这是可能的，沉住气，积累新分析，总也能为自己争取回机会。
拥有“两副面孔”的沙利度胺，因一篇论文发布，让医界对它有了新的认识，从而拉开其重生的序幕。
伟哥，通过机巧地转化，把副作用转为正作用，东方不亮西方亮，火出了“现象级”；fedratinib瑕不掩瑜，只要压住风险，地位依然稳坐；niraparib则是靠节制，善用双刃剑......
“三高一长”无法回避，试验有成有败，树立信心，用新研究，新发现，新认识，新经验这“四新”来分析得失，这也许就是众多研发失败的创新药重头再来的路径。
起死回生？我看这些药有戏！
参考资料：
1. 生物探索：从失败中走来：新药开发项目的起死回生；
2. 肿瘤资讯美中嘉和：肿瘤生物标志物在治疗和预后中“扮演”着什么角色？
3. 中国生物技术网：生物标记物影响下的5大医疗领域；
4. 动脉网：中国药企发展指南！百年药企阿斯利康起死回生，只因做对这几点
5. 亿欧：创新药物研发的三板斧
6. 搜狐号：肺癌EGFR突变用厄洛替尼好还是吉非替尼好
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