众所周知，新药开发有“三高一长”的特点——投资周期长、高风险、高投入、高收益。研发新药，临床失败是司空见惯，如何才能让研发失败的创新药“起死回生”呢？峰回路转、柳暗花明自然是创新药研发企业梦寐以求的。
失败从不可怕，常人道，失败是成功之母。但是，在失败中找寻新灵感才是峰回路转的关键。
新药开发，“三高一长”，高风险就意味着高失败率。
要问这失败率到底有多高——95%
过去几十年中，由于药品安全和药效欠佳等多种原因，有好几千个新药研发项目停在了临床前和临床试验的不同阶段，其中绝大部分投资血本无归，动辄几亿美元。
难道被打入冷宫，就注定了被抛弃的命运吗？
No.
也有许多药物通过新手段涅槃重生，从“冷药”变“大药”。
截止目前，我们已经盘点了七例“起死回生”的经典案例：
礼来坚持不放弃的力比泰
拥有“两副面孔”的沙利度胺
火出“现象级”的伟哥
瑕不掩瑜的fedratinib
巧用双刃剑涅槃的niraparib
波澜不惊的易维特
找对剂量的欣百达
复活即颠覆的派罗欣
强强联手龙头的Pertuzumab
......
它们的重生令人惊艳。
这一期，我们从“剂量”入手，继续盘点药品界著名“起死回生”的案例——
Mylotarg
从往期的重生案例中看，多数可以从创新药研发总结出的经验入手——
研发创新药，基本都看三板斧：试验药物、受试者和试验流程。前两者是药物研发的“硬件”，后者是药物研发的“软件”。
只有“软硬兼施”，才能应对当前创新药物研发面临的挑战。
创新药物研发领域的核心要素是“药物”和“病人”，但试验设计与管理模式等“软件”也同样重要。
先了解一下抗体偶联药物（ADCs）——
抗体偶联药物就是将细胞毒类化疗药通过链接子与靶向肿瘤细胞表面抗原的特异性抗体连接起来，从而让化疗药更精准地作用于肿瘤细胞，减轻对健康组织的毒副作用。
而吉妥单抗（Mylotarg）是一种靶向治疗药物，含有一种抗体以及与之连接的一种抗肿瘤的细胞毒性药剂。它的作用机制是将抗肿瘤药剂靶向递送至表达CD33抗原的AML细胞中，从而阻断癌细胞生长并致其死亡。
Mylotarg是全球第一个上市的ADC，凭借26%的应答率在2000年5月被FDA加速批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病（AML）患者。
但是研究进行初期，就发现Mylotarg治疗组出现了严重的致命性肝损伤，且联合用药组的死亡率高于单独使用化疗组（5.7% vs 1.4%），且未表现出明显的生存获益。
研究随之提前终止，辉瑞也在2010年6月宣布将Mylotarg自主撤市。
就这样，辉瑞也下了三板斧：
1. 降低推荐用药剂量；
2. 设计不同的治疗方案——与化疗药物联合使用或单独使用吉妥单抗；
3. 重新定位患者群体。
于是，2017年9月，Mylotarg再次获得了FDA的批准。
“我们仔细审查了新的剂量方案，结果显示吉妥单抗的治疗带来的益处要大于风险。”FDA卓越肿瘤中心主任以及FDA药物评价与研究中心血液和肿瘤产品办公室执行主任Richard Pazdur博士说，“吉妥单抗的历史强调了验证不同剂量、给药时间和给药方式的重要性，特别是对于那些治疗后对不良反应耐受性差的癌症患者。”
Mylotarg重生后，用于治疗被新诊断为CD33阳性的急性髓性白血病（AML）成人患者。
FDA同时还批准该药用于2岁及以上复发性或对初始治疗无反应（难治性）的CD33阳性AML患儿的治疗。
Mylotarg的重获新生也让目前市面上的抗体偶联药物达到了4个，辉瑞则同时拥有2款ADC药物。
草酸铂
许多药物研发的失败，都可能是因为毒性过大而难以驾驭，但这里同样蕴藏着机会。
草酸铂就是如此，它让瑞士德彪公司的创始人毛沃内先生走了运。
早在1976年，日本名古屋市立大学药学院的化学家木古教授就发现了草酸铂的抗癌作用，并申请了专利，他寻找了至少10家本土企业，均遭到拒绝；后来通过一个日本人在法国开的公司代理又找了很多欧洲企业，依然被拒，15年间一直找不到开发伙伴。欧洲几家大药厂花了4年多时间参与开发，又因为找不准适应症且I期临床发现神经毒性过大而不得不放弃。
毛沃内先生却对草酸铂的闪光点十分着迷：草酸铂没有肾毒性，没有骨髓抑制，消化道毒性低，神经毒性可控，无交叉耐药。
他认为，虽然草酸铂的毒性很大，是因为草酸铂有放射性，其毒性与注射次数有关系。通过实验发现，只要减少用量，拉开注射间隔，草酸铂就没有毒性了。
1989年，毛沃内先生以“跳水价”购买了草酸铂专利授权——这可是个一度曾被众人抛弃了的新药！
当时，转让方刚刚把以前研发草酸铂积累下来的几捆材料搬出来，忽然记起仓库里还有一些草酸铂原料，一拍脑袋，对毛沃内先生说：“仓库里还有几公斤原料，你也一起拉走吧！”这些草酸铂原料，价格超过黄金和铂金，每公斤高达3万美元，连同多年的研究数据，就这样被毛沃内先生白白拿了回来！
这被许多大药厂拒绝的“废料”，注定是要被抛弃的。也因此，朋友们常常开玩笑说：“毛沃内先生总在垃圾场里捡破烂。”
他们没有想到的是，正因为当时全球的大药厂都做出了“放弃开发”的决定，毛沃内先生才捡了这个便宜。
接手草酸铂后，毛沃内先生把全部数据上下左右一遍遍翻查，终于发现“时辰疗法学”试验中有几例大肠癌患者缓解。由此，以大肠癌为目标，从头开始细胞水平、动物模型等全盘摸索，终于创造出最佳大肠癌化疗方案。
首先是通过改变剂型，减少注射次数来减低毒性，同时又通过大量的临床前研究，选中大肠癌作为其首选适应症，通过精心设计临床用药方案。
草酸铂最终于1995年在法国获得批准，随后进入欧美市场。目前已成为治疗大肠癌的主要用药，在世界60多个国家上市，现已成为年销售额 20 多亿美元的“摇钱树”。
你看，想“点石成金”，也不是不可能。
高圣说
想让已经翻身乏术的药品“起死回生”，倒不妨换个角度找寻新灵感，把它们从“冷宫”里揪出来。
探究失败原因，的确很多，打研发的“三板斧”入手：有的因为毒副作用无法确保用药安全、有的因为临床试验无法达到预期效果、也有的是因为剂量或适应症不对路。
在目前的技术水平下，还没有人能在临床试验前就准确预测到结果，新药开发基本上就是基于试错的过程，从而最终找到最佳的用药治疗方案。
说到底，这是个创造性的活计。
好的药品珠玉在前，回顾我们盘点过的十例大药，每一例“复活”的原因，都自有其门道。
首先，一个强大的后台、成熟的公司文化，就会对“起死回生”起到推波助澜的作用。
力比泰、易维特、欣百达，它们的背后是永远对失败研发“不抛弃，不放弃”的礼来。
礼来总结经验、数据复盘、容忍失败，救药的效果，也是名不虚传。
新药研发，一环套一环，精密得如同仪器。剂量下得不对了、患者群体定位错了、缺少Plan B了，都可能导致最后的结果出现偏差。
药可能在一念之间失败，也可能在一念之间被拯救。偶然而发的灵感，就有可能扭转错误。
就这样，Mylotarg被辉瑞下的“三板斧”改变了命运，欣百达改变临床试验给药的剂量，年销售额超越10亿美元。
已经有同类产品上市的，还需证明其比已有药品更有效或更安全。回顾一些研发失败的案例，很多是因为习惯性采用尽可能高的剂量。在过去研发细胞毒药物时，人们发现药物剂量越大越有效，但剂量越大毒性也越大，所以研究策略是首先确定最大耐受剂量，然后沿着这个剂量探索有效性。
草酸铂就是靠用量和注射频率的改变，克服了其本身的毒性。
Pertuzumab的成功路径，在各行各业方方面面，都值得借鉴。起初只想独霸龙头宝座，试要和赫赛汀一拼高下，碰壁之后，才发现“合作才是硬道理”，同赫赛汀的“强强联合”，终取得了骄人的成绩。
拥有“两副面孔”的沙利度胺，因一篇论文发布，让医界对它有了新的认识，从而拉开其重生的序幕。
伟哥，通过机巧地转化，把副作用转为正作用，东方不亮西方亮，火出了“现象级”；fedratinib瑕不掩瑜，只要压住风险，地位依然稳坐；niraparib则是靠节制，善用双刃剑......
“三高一长”无法回避，试验有成有败，树立信心，用新研究，新发现，新认识，新经验这“四新”来分析得失，这也许就是众多研发失败的创新药重头再来的路径。
起死回生？我看这些药有戏！
参考资料：
1. 生物探索：从失败中走来：新药开发项目的起死回生；
2. 亿欧：创新药物研发的三板斧；
3. 医药经济报：新药研发：再给失败一次成功机会；
4. 医药魔方数据：6:1！辉瑞抗体偶联药物Mylotarg有望重新上市；
5. 圣诺一家：重新定位后吉妥单抗(Mylotarg）重见天日；
6. 新浪博客：瑞士德彪公司创始人毛沃内先生的新药开发模式
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